Analisis Prinsip Retrosintesis

Suatu teknik pemecahan masalah yang merencanakan sistesis organic disebut dengan analisis rretrosintesis. Analisis retrosintesis biasanya dilakukan dengan cara transformasi molekul target menjadi struktur-struktur prekursornya yang lebih sederhana  tidak melihat tentang bahan awalnya. Bahan precursor itu sendiri diuji dengan metode yang sama. Langkah tersebut dilakukan secara berulang sampai diperoleh struktur yang paling sederhana.

Retrosintesis itu sendiri juga dapat diartikan sebagai suatu teknik pemecahan masalah yang berfungsi untuk mengubah struktur dari molekul target sintesis menjadi bahan yang lebih sederhana. Suatu moekul yang akan disintesis biasanya dikenal dengan molekul target.

Flavonoid  merupakan salah satu senyawa metabolit sekunder yang terbentuk secara alami dalam tumbuhan, yang terdiri dari kerangka karbon yakni  2 cincin fenil yang terhubung  dengan  rantai alifatik 3 karbon (C6-C3-C6). Flafonoid memiliki banyak aktivitas farmokologi, diantaranya yaitu sebagai antioksidan, antibakteri, antiradang, antibiositas, deuretik, antihipertensi, antialergi, antikarsinogenik dan analgesik. 

Salah satu kelompok flavonoid yang memiliki bioaktifitas sebagai antikanker yaitu flavon. Flavon dapat ditemukan pada tumbuhan berpembuluh. Bioaktifitas selain sebagai antikanker yakni sebagai bahan pencegah aterosklorosis, simulant penambah densitas mineral pada tulang ddan sebagai fitoestrogen.

Adapun beberapa pedekatan yang biasanya digunakan dalam mensintesis flavon yakni melibatkan senyawa antara 1,3-diketon, kalkon, atau alkuna ujung. Pada blog kali saya akan membahas mengenai sintesis 3-benzoil-7-hidroksiflavon dari resorsinol.

Sintesis senyawa 3-benzoil-7-hidroksiflavon dapat dilakukan melalui dua tahap dari bahan awal resorsinol.  Sintesis biasanya dimulai dari bahan awal resorsional 2 dan asam asetat 1 untuk membentuk resasetofenon 3. Selanjutnya resasetofenon dibenzoilasi dengan benzoil klorida 4 berlebih membentuk 3-benzoil-7-hidroksiflavon. Untuk lebih jelasnya dapat dilihat pada gambar dibawah ini yang menunjukkan jalur retrosintesis 3-benzoil-7-hidroksiflavon.

Berdasarkan gambar di atas mekanisme reaksi sintesis 3-benzoil-7-hidroksiflavon dapat berlangsung pada tiga tahap reaksi, yaitu :

1. Reaksi sintesis resasetofenon dari bahan awal resorsinoldengan asilasi Friedel-Crafst

2. Reaksi sintesis p-benzoil resasetofenon melalui reaksi benzoilasi resasetofenon

3.  Reaksi sintesi 3-benzoil-7-hidroksiflavon

1. Sintesis Resasetofenon

Resasetofenon disentesis melalui bahan awal resorsinol dengan asilasi friedel crafis. Asam asetat glasial berfungsi sebagai penyumbang kation asil dan ZnCl2 sebagai katalis aasam lewis. Tingginya suhu mendorong terbentukknya produk resasatofenon dengan rendemen yang  lebih tingggi karena reaktifitas reagen asetilasi meningkat pada suhu tingii sehingga tidak tersisa bahan awal reresorsinol.

Asetilasi terjadi pada posisi orto terhadap salah satu gugus hidroksil fenol. Asetilasi terjadi di  posisi tersebut karena gugus hidroksil merupakan penngaruh orto para. Substitusi tidak terjadi di posisi  orto terhadap kedua hidroksil, karena halangan sterik yang lebbih besar. Ggugus asetil yang masuk akan berikatan hydrogen intramolekul dengan atom hydrogen fenollik tetangga membentuk struktur linngkar-6 sehingga terstabilkan.

2. Sintesis p-benzoil resasetofenon

Dimana :

a : reaksi benzoilasi resasetofenon membentuk p-benzoil resasetofenon

b : dibenzoil resasetofenon

gugus benzoil cendereung memasuki posisi para yang kurang terhalangi. Guguus benzoil lebih sulit masuk pada posisi orto karena adanya ikatan hydrogen itramolekul denga gugus asetil. P-benzoil resasetofenon tidak dapat mengalami penstaan ulang  mebentuk senyawa beta-diketon.

3. Sintesi 3-benzoil-7-hidroksiflavon

Dugaan tahapan reaksi pembentukan 3-benzoil-7-hidroksiflavon yang mengadaptasi usulan tang diawali o-asilasi resasetofenon dengan 1 ekuivalen benzoil klorida membentuk monoester 4 basa lalu mendeprotonasi proton asetil pada 4 membentuk karbanium yang selanjutnya terbenzoilasi dengan ekuivalen kedua benzoil klorida membentuk ꞵ-diketon 5. Senyawa ini diperoleh dalam bentuk tautomer enol 6 yang lelbih stabil. Siklodehidrasi in situ berkataliskan basa melalui zat antara enolat 7, karbanion 8, dan hemiketal 9 pada akhirnya menghasilkan 3-benzoil-7-hidroksiflavon 3.

Permasalahan :

1. Pada sintesis p-benzoil resasetofenon Mengapa gugus benzoil cenderung memasuki posisi para yang kurang terhalangi ?

2. Mengapa P-benzoil resasetofenon tidak dapat mengalami penataan ulang  mebentuk senyawa beta-diketon ?

3. Mengapa pada sintesis resasetofenon gugus hidroksil menjadi pengaruh orto para ?